KANSER VE EVRİM

KANSER VE EVRİM

Kanser tedavisi gören hastaların kaybedilmesinin en büyük nedenlerinden biri terapiye dirençli hücre soylarının metastazıdır. Tümör hücrelerinin gelişimi, metastazı ve terapiye cevap veren veya dirençli olma durumları vücudun doku ekolojisiyle ilişkilidir. Seçilim baskısına bağlı popülasyon dağılımları genellikle genetik çeşitlilikle ilişkili olurken, kanser popülasyonlarında başka faktörler de fenotipik çeşitlilik yaratabilir. Diğer faktörler; DNA ve histon modifikasyonu, transkripsiyonel ve postranskripsiyonel regülasyonlar, transkripsiyonel gürültü(noise) içerirler. Epigenetik ve transkripsiyonel çeşitliliğin kaynağı ne olursa olsun, bu tamamen onun hücre popülasyonundaki kaderi ve bıraktığı ize bağlı fenotipik hücre davranışıdır. Önemli kanser fenotipleri ‘ Kanser Özellikleri’ olarak kategorize edilmiştir. Bu kanser özellikleri; genom değişkenliği ve mutasyonları, sürekli çoğalan sinyalleşme, büyüme baskılayıcılardan kaçınma, ölümsüz replikatifliği etkinleştirmek, hücre ölümlerine karşı direnç, anjiyogeneziz indirgenmesi, hücresel enerjinin deregülasyonu, tümör-destekleyici iltihaplanma, bağışıklık yıkımından kaçınma, istilayı ve metastazı aktifleştirme içerir. (1)

Herhangi insan kanser hücrelerinin fonksiyonlarını sorgularken hasta kaynaklı kanser modeli- hasta kaynaklı hücre hatları (PDCLs)-, hasta kaynaklı organoidler (PDOs) ve hasta kaynaklı ksenograftlar (PDXs)‘a bakılır. Bu başarılı modellemeler tümör hücrelerinin çevresel koşullara, seçilim baskısı,  adaptasyonlarını gösterir ve tümör hücrelerinin bu yayılımları çevreye en uygun (the fittest) ve proliferasyonu yüksek olana göre seçilmiştir. Kanser hücreleri çoğunlukla genom bütünlüğünü koruma yönünden yetersizlerdir, özlerinde olan genom değişkenliği onları yayılma boyunca hızlı bir şekilde ek genetik hasarlara karşı duyarlı hale getirir. Kanser model evrimi, hasta kaynaklı olmayan kanser modellerine örnek olarak genetiği değiştirilmiş fare modelleri (GEMMs) verilebilir, bu modellerde tümör seviyesi ve konakçı seviyesinde genomik evrim incelenir. Şekil 1’de bir klonlama modeli üzerinden yapılan incelemeler gösterilmiştir. (2)

Şekil 1: Kanser modelleri evriminin biyolojik orijini. a) Genomik evrim, var olan alt klonların genişlemesi (solda), türetme sırasında yeni alt klonların ortaya çıkmasıyla oluşan sonuç veya modelin yayılımına (sağda) önderlik eden klonal dinamiklerin bir neticesi olabilir. b) İki farklı duruma örnek vermek gerekirse; evrim genetik sürüklenme sonucu oluşur, bu da stokastik farklar yaratır(solda) ya da klonal seçilim sonucu oluşur, bu da üretim farkları yaratır. Seçilim baskısı, hastanın vücudundaki doğal tümör çevresi ve modelin yeni çevresi ( örneğin PDX içinde fare) arasında farklılık gösterir. c) Darboğaz etkisine bağlı model yayılımı genomik evrimi destekleyebilir. Yerleşik hücre hatlarında, ana darboğazlar; kapsamlı yayılım, kültür durumunda değişiklikler, çoklu donma-çözülme döngüleri ve viral enfeksiyon ve/veya antibiyotik seçilimi gibi genetik manipülasyonlardır. (2)

Mutasyona ve seçilime bağlı kanser hücrelerinin evrimi, türlerin evrimi sürecine çok benzerdir. Mutasyon riski organizmanın yaşına ve hücre sayısına göre artış gösterir. Buna göre kanser riskinin de yaşa ve hücre sayısına bağlı olarak artması gerekir. Yani filler ve balinalar gibi büyük hayvanların insanlara göre kanser hücresi üretimine daha uygun olması gerekir ancak gözlemlenen sonuç böyle değildir. Buna Peto’nun Paradoksu denir. Evrimsel seçilim sürecinde daha büyük vücut ve daha uzun yaşam döngüsü kansere karşı bazı korumalar geliştirilmiş olabilir. Örneğin kanser baskılayıcı proteinler (CSP) kanser hücrelerine karşı vücudun savunma sistemidir. P16 bir kanser baskılayıcı proteinidir ve anormal çoğalan hücrelerin programlı hücre ölümlerini sağlar. Buna karşılık, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) kan damarlarını uyararak kanser hücrelerine yeterli besin sağlayıp başarılı büyüme gerçekleştirmesine ve çoğalmasına neden olur. Evrimsel süreçte kansere karşı mücadeleler gerçekleşmiş olsa da kanser hücrelerinin büyümek için her zaman bir yol bulduğunu söyleyebiliriz. (4)

KAYNAKLAR:

  1. Molecular Biology and Evolution of Cancer: From Discovery to Action Jason A. Somarelli, Heather Gardner, Vincent L. Cannataro , Ella F. Gunady, Amy M. Boddy, Norman A. Johnson, Jeffrey Nicholas Fisk, Stephen G. Gaffney , Jeffrey H. Chuang, Sheng Li, Francesca D. Ciccarelli, Anna R. Panchenko, Kate Megquier, Sudhir Kumar, Alex Dornburg, James DeGregori, and Jeffrey P. Townsend, doi:10.1093/molbev/msz242
  2. Genomic evolution of cancer models: perils and opportunities, Uri Ben-David, Rameen Beroukhim   and Todd R. Golub  , http://www.nature.com/nrc
  3. Mesenchymal Stem/Stromal Cells in Stromal Evolution and Cancer Progression, Francesca Cammarota and Mikko O. Laukkanen, https://doi.org/10.1155/2016/4824573
  4. The Cancer Principle-III: Evolution by Cancer, Asima Tripathy, Rajat Kumar Pradhan,  Indian Journal of Public Health Research & Development, June 2020, Vol. 11, No. 6         

YAZAR:

  • Simge Ceyhan

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir