Meme Kanseri Çalışmalarında Drosophila melanogaster’in Model Organizma Olarak Kullanılması

Meme Kanseri Çalışmalarında Drosophila melanogaster’in Model Organizma Olarak Kullanılması

Genellikle kanser araştırmalarında faredeki (Mus musculus) önemli genlerle çalışılır ancak kansere neden olan genlerdeki istenmeyen davranışlar çalışmak için zordur ve işçiliği yoğundur. Drosophila melanogaster gibi küçük organizmalarda memelilerdeki tümör oluşumu ve kanser yolakları mimik edilebilir. Olgun Büyüme/ploriferasyon sinyalleri, antiploriferatif sinyallere karşı duyarsızlık, apoptozizden kaçınma ve metastaziz akını gibi dört ayırıcı kanser özelliği insan gibi Drosophila’da da incelenebilir. Drosophila melanogaster’in insandan farklı olarak replikasyon potansiyelini sınırlamak için telomerazlarının aktif edilmesine gerek yoktur. D. Melanogaster’in açık bir döngüsü vardır ve tümör büyümesi için anjiyojenez sürecinin devam etmesine gerek yoktur,  birkaç mutasyonla tümör büyümesi sağlanabilir.(1)  Drosophila genomunun %60’ı insanla homologdur ve yaklaşık genlerinin %75’i insan hastalık genleriyle homologdur. Kanser bağışıklık tepkisini kontrol eden mekanizmalar Drosophila’da yapılan çalışmlarda sineklerde de ilginç bir şekilde korunmuştur. Kanser hücrelerinde makrofaj infiltrasyonunun, JAK-STAT, JNK, TNF-α, and Toll/Imd/TLR sinyal yolaklarının aktifleşmesine ihtiyacı vardır. Kanser hücrelerinin %90’ı epitel hücre kaynaklıdır(2). Memeli kanser hücreleri gelişiminde, epitelyal mezenkimal geçişinin (EMT) ve desteklenmesi için anahtar faktörün dovnregülasyonu gereklidir. Ve EMT için E-cadherinin istilacı hücre davranışlarının azaltılmalıdır. D. Melanogaster’da daE-cadherin ( shotgun- shg- tarafından kodlanır) gastrulasyonda EMT oluşum sürecinde dovregüle edilir(3). Figür 1’de Drosophila epitel hücrelerindeki kontrolsüz büyümenin majör yolakları gösterilmiştir. 

Figür 1 (2)

Meme Kanseri Drosophila üzerinde çalışılan kanser türlerinden biridir ve yeni gen terapiler meme kanseri tedavisi için alternatif oluşturur. Neoplastik hücreleri öldüren intihar gen sistemi, kanserli bölgeye enzim içeren gen götürmeyi amaçlar ve devamında sistem yönetimindeki pro-ilaç gen duplikasyonu sonucu sitotoksik hale gelir. Enzim tarafından ekpres olan hücreler ve komşu hücreler öldürülür. En çok kullanılan intihar gen sistemi, herpes simple virüs timidin kinaz/ ganciclovir ( HSVtK/ GCV)’dir. Drosophila melanogaster’a ait multisubstrat deoksiribonükleozid kinaz (Dm-dNK), birçok kanser hücresi için intihar gen sistemi olarak kullanılır. Önceki çalışmalarda, Dm-dNK, replikasyon eksikliği olan bir retroviral vektör vasıtasıyla insan mide ve meme kanseri hücre hatlarında bir intihar geni olarak kabul ediliyordu. Son yapılan başlıca çalışmalarda dm-dNK ile birlikte hareket edebilen koşullu çoğalan adenovirüs vektörü (pZD55) geliştirildi. 
PZD55-dNK olarak adlandırılan bu rekombinant adenovirüs, ONYX-015 ile benzeyen yeni bir E1B 55 kDa adenovirüstür ve sadece p-53 mutant hücrelerinde replike olabilir. Özellikle 2′,2′-difluorodeoxycytidine (DFDC), MCF7 meme kanseri hücrelerinde in vitro ve in vivo olarak yüksek toksisiteyi azaltırken in vitro adenovirüs replikasyonunu baskılar,  normal MRC5 hücrelerini korur. Yine de çalıştırmaların geliştirilmesi gerekir(4). 

Figür 2: Transfeksiyon sonrası insan kanser hücre hatlarında DmdNKΔC20 ekspresyonu, qRT-PCR ile ölçülmüştür. (5)

Referanslar

  1. USING DROSOPHILA MELANOGASTER TO MAP HUMAN CANCER PATHWAYS, Anthony M. Brumby and Helena E. Richardso, doi:10.1038/nrc1671
  2. Drosophila melanogaster: A Model Organism to Study Cancer, Zhasmine Mirzoyan, Manuela Sollazzo, Mariateresa Allocca, Alice Maria Valenza, Daniela Grifoni and Paola Bellosta , https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00051
  3. USING DROSOPHILA MELANOGASTER TO MAP HUMAN CANCER PATHWAYS, Anthony M. Brumby and Helena E. Richardso, doi:10.1038/nrc1671
  4. synergistic antitumor effect of adenovirus armed with Drosophila melanogaster deoxyribonucleoside kinase and nucleoside analogs for human breast carcinoma in vitro and in vivo, Miao Tang1 cong Zu2 anning he2 Wenqian Wang1 Bo chen1 Xinyu Zheng1, http://dx.doi.org/10.2147/DDDT.S81717
  5. Recombinant deoxyribonucleoside kinase from Drosophila melanogaster can improve gemcitabine based combined gene/chemotherapy for targeting cancer cells Mahak Fatima1§, Muhammad Mubashar Iqbal Ahmed1, Faiza Batool1, Anjum Riaz1, Moazzam Ali1, Birgitte Munch-Petersen2, Zeeshan Mutahir1*Ƨ, http://dx.doi.org/10.17305/bjbms.2019.4136
  6.  Modeling Cancers in Drosophila, Ce´dric Polesello, Fernando Roch, Vanessa Gobert, Marc Haenlin, and Lucas Waltzer, DOI: 10.1016/B978-0-12-384878-9.00002-9

Yazar

  • Simge Ceyhan

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir