Meme Kanserinde Onkolitik Viral Terapi Kullanılarak İlerleme ve Metastazın Önlenmesi

Meme Kanserinde Onkolitik Viral Terapi Kullanılarak İlerleme ve Metastazın Önlenmesi

Amaç

Bu çalışmanın hedefi tümör oluşumunu destekleyen bağışıklık sistemi faktörleri ve büyük popülasyonda Tümor associated macrophajlar (TAMs) içeren meme kanserinde metastazı ve tümörün ilerleyişini onkolotik viral tedavisi ile engelleyerek hem kanserin vücütta yayılmasını önlemek hem de meme kanserine karşı bağışıklık kazandırılmasını sağlamaktır.

Hipotez

Bağışıklık sistemi ve meme kanseri arasındaki karmaşık etkileşimleri anlamada önemli boşluklar vardır. Bağışıklık sistemi, ilgili hücrelere ve tümör mikroçevresinin koşullarına bağlı olarak pro-tümörjenik ve anti-tümörjenik olabilir. Tümor mikroçevresi malignant tümörlerin agresif davranışında büyük rol oynar (1,2). Tumor-associated makrofajlar (TAM) başta olmak üzere birçok adaptive ve innate bağışıklık sistemleri, tümör mikroçevresiyle ilişkili olan bağışıklık sistemi hücre tipleri ve kanser hücreleri arasından tümör ilerlemesinde en büyük etkiye sahip olanıdır. Meme kanseri büyük popülasyonlarda TAM içermesi ile karakterize edilir. TAM’lar, tümör hücreleri için besin sağlayan ve aynı zamanda ekstraselüler matriks’e (ECM) nakil kanalları olarak işlev gören bir damar ağı oluşturmak için Vasküler endotelyal growth faktörü (VEGF) gibi proanjiyogenik faktörleri salgılar (1). Bazı bağışıklık sistemi hücreleri (e.g TAM), lokal pro-enflamatuar antitümör yanıtını azaltmak, bastırmak ve tümör hücrelerinin kaçışını sağlamak için faktörleri serbest bırakır. Bu sayede, tümör mikroçevresindeki hipoksi, VEGF’yi daha fazla üretmek ve T-hücresi bağışıklık tepkilerini baskılamak için makrofajları uyarır, böylece tümör hücrelerinin kaçmasını, gelişmesini ve sonuçta metastazı arttırır (1). Bu metastazı tümör hücrelerinde seçici olarak replike olan replikasyon-yetkin virüslerde DNA rekombinant teknolojisi ile birlikte kullanılmasıyla önlenebilir.

Onkolitik virüsler, lokalize olan tümörleri ve gelişmiş metastatik lezyonları hedefleme potansiyeline sahip yeni bir antikanser stratejisi olarak kullanılmaya başlanmıştır (3). Bazı onkolitik virüsler, spesifik epitopları kodlamak için başarılı bir şekilde geliştirilmiştir. Böylece bu virüsler TAM popülasyonu açısından zengin olan meme kanser hücrelerini tanıyabilir ve öldürebilir. Ayrıca, antitümör toksisitesini arttırmak için terapötik genler ve immünostimülatör ajanlar ile onkolitik virüsler kurulabilir (3,4). Verimlilik, kanser terapilerini (kemoterapi, radyoterapi) immün uyarıcı virallerle birleştirerek geliştirilebilir. Son olarak onkolitik virallerin immün uyarıcı etkenleri ile bağışıklık sisteminin kansere karşı hafıza kazanmasını sağlayarak hastanın tekrardan kansere yakalanmasını engelleyebilir. 

Bu çalışmadaki amaç lokal olarak etkileyici olan invaziv lobüler karsinom ve invaziv duktal karsinomları hedef alacak olan özelleştirilmiş onkolotik virallerin kullanımı ile metastazı önlemek ve meme kanserine karşı Onkolitik virallerin tümöre verilmesiyle bağışıklık sistemini uyandırarak, tümörün kendisine karşı güçlü ve dayanıklı bir tepki sağlamasını sağlamaktır. Hem doğuştan (innate) gelen hem de uyarlanabilir (adaptif) bağışıklık tepkileri bu sürece katkıda bulunabilir.  Onkolitik Viraller tümör antijenlerine karşı bir bağışıklık tepkisi üreterek, immünolojik hafızayı kolaylaştırır.

Giriş

Dünya çapında, meme kanseri genel olarak en sık görülen ikinci ve kadınlarda en sık görülen kanserdir. Son 40 yılda, 50 yaşın üzerindeki kadınlarda meme kanseri oluşumu oranı daha yüksekken, 50 yaşın altındaki kadınlarda hayatta kalma oranı azalmıştır (5). Meme kanseri geniş çapta invaziv lobüler karsinom ve invaziv duktal karsinom olarak gruplandırılabilir (figure 1).

Figür 1. meme kanseri tiplerini göstermektedir (6).

Etkili meme kanseri tedavisi için vücudun bağışıklık sistemini kullanmanın potansiyeli, meme kanseri ve bağışıklık sistemi arasındaki karmaşık etkileşimi ortaya çıkaran yoğun araştırmalarla dikkat çekmektedir. Bu, meme kanserine karşı umut verici immünoterapötik stratejilerin geliştirilmesinde kullanılan çalışmalara yol açmıştır. Bağışıklık sistemi, konakçıyı yabancı proteinlere veya antijenlere karşı tanıyan ve savunan birçok organ sistemi, hücre ve ürettikleri çözünür biyoaktif moleküllerden oluşur. Bağışıklık sistemi iki ana kol halinde gruplandırılabilir: acil ve spesifik olmayan doğuştan gelen; ve özel ve uzun ömürlü olan adaptive (7,2).

Birçok çalışma bağışıklık sisteminin kanserin başlangıcında ve ilerlemesinde önemini göstermektedir. Kanser gelişiminin ilk aşamalarında, kanserli hücreler immune surveillance adı verilen bir mekanizma yoluyla doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından tespit edilir ve ortadan kaldırılır. Kanser hücrelerinin anormal büyümesi, immünogözetimin birincil sistemi olan NK hücrelerini aktive eden ve işe alan (recruiting) interferon gama (IFN-γ) gibi doku hasar sinyallerini salgılayan komşu hücreleri aktive edebilir. Ayrıca, kanser immüno-gözetiminin gerçekleştirilmesinde, konakçı bağışıklık sistemi, bir tümör oluşmadan önce kanserli hücreleri çoğunlukla ortadan kaldıran, gelişmekte olan bir tümör üzerinde baskı uygular. Bununla birlikte, aynı bağışıklık baskısının tümör gelişimini etkilediğine ve belirli mutasyonları seçtiğine ve böylece bağışıklıktan kaçınan bir kanser yarattığına inanılmaktadır (2, 8, 9).

Bağışıklık sistemi ve kanser hücreleri arasındaki etkileşim üç aşamada ilerler: eliminasyon; denge; ve kaçış. ‘Eliminasyon’ aşamasında, bağışıklık sistemi tüm tümör hücrelerini yok etmeyi başarabilir. Bu olmazsa, tümör büyümesini hala kontrol edebilir, ancak tamamen ortadan kaldıramaz. Bu aşamaya “denge” aşaması denir. Son olarak, bağışıklık sisteminden seçim baskısı nedeniyle, bazı kanser hücreleri bağışıklık sisteminden kaçabilecek kadar direnç geliştirir ve bu da bağışıklık aracılı kanser kontrolünün başarısız olmasına neden olur. Buna “kaçış” aşaması denir (10). Kanserler, düşük seviyelerde MHC 1 ve kostimülatör molekülleri ifade ederek direnç geliştirir. Bağışıklık sistemini baskılayan ve bağışıklık sistemi tarafından tanınmasını önleyen faktörleri üretebilirler (11). İlginç bir şekilde, bu immünosüpresif mekanizmalar, meme bezlerinin normal gelişimi ve işlevi için de gerekli olabilir (12). Bununla birlikte, kanser hücreleri aynı mekanizmaları doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından tespit edilmekten kaçınmak ve tümör oluşumunu teşvik etmek için de kullanabilir. Böylece, tümör mikro çevresi immünosüpresif olur ve güçlü bir adaptif bağışıklık tepkisini uyaramaz (1, 2, 13). Tümörlerdeki bağışıklık hücrelerinin karşıt doğası hakkındaki mevcut düşünce, CD8 + T hücreleri, CD4 + T helper 1 hücreleri, NK hücreleri, B hücreleri, klasik olarak aktive edilmiş makrofajlar (M1) ve olgun dendritik hücrelerin tümör eliminasyonuna katkıda bulunmasıdır (2, 14). Aksine, CD4 + T helper 2 hücreleri, düzenleyici B hücreleri, CD4 + Tdüzenleyici (Tregs) hücreleri, miyeloid türevi baskılayıcı hücreler (MDSC’ler) ve alternatif olarak aktive edilmiş makrofajlar (M2) tümör oluşumunu desteklemektedir ve bu nedenle bunlar pro-tümörjeniktir (figure 2). Genellikle, T helper 2 sitokin profiline sahip tümörleri olan hastalar, T helper 1 veya sitotoksik T lenfosit (CTL) sitokin profiline sahip hastalardan daha kötü prognoza sahiptir (2, 15).

Son çalışmalarda meme tümörü oluşumunda doğuştan gelen lenfoid hücrelerin (ILCL’ler) için önemli bir rol oynadığı gözlemlenmiştir (2, 16, 17). Yapılan çalışmada, spontan bir meme kanseri modelinde, CD8 + T hücreleri erken tümör büyümesi kontrol edilememiş ve bu nedenle doğuştan gelen lenfositlerin (ILC’lerin) tümör oluşumunun erken aşamalarında immünosurveillance için kritik olduğunu düşündürmüştür (18). Grup 2 ILC’ler (ILC2), pro-tümörjenik tip 2 immün tepkilerini arttırmaktadır. IL-33’ün, tip 2 yanıtları indüklemek için ILC2’leri uyardığı gösterilmiştir (19). Yapılan bir çalışmada farelerde rekombinant IL-33 uygulamasının meme tümörü büyümesine ve metastazına yol açtığı bulunmuştur. IL-33 ayrıca ILC2’leri, MDSC’leri ve bunların TGF-ß üretimini aktive eden IL-13 salgılaması için uyarır (2, 18, 19). Ayrıca IL-13, makrofajların pro-tümörjenik M2 fenotipine polarizasyonunu arttırabilir. Bu nedenle, ILC2’lerin, MDSC’lerin ve M2 makrofajların IL-13 aracılı stimülasyonuyla tümörün bağışıklık sisteminden kaçışını arttırması gözlemlenebilir (figure 2). Ayrıca,CD4 + Th17 hücreleri ve ILC3’ler, meme kanserinde pro-tümörjenik olduğu gösterilen IL-17A üretirken, ILC3’ler ayrıca meme kanseri büyümesini azalttığı bildirilen IL-22’yi de salgılamaktadır (20). Böylece ILC3’ler hem anti- tümörjenik hem de pro- tümörjenik özellik göstermektedir (figure 3b).

Tümör infiltre eden miyeloid hücreler granülositler (bazofiller, eozinofiller ve nötrofiller), Tie2 eksprese eden monositler (TEM’ler), DC’ler, tümörle ilişkili makrofajlar, olgunlaşmamış miyeloid hücreler (IMC’ler) ve MDSC’lerden oluşur. Ayrıca miyeloid hücrelerin anjiyogenez, invasion ve metastazdaki rolleri, tümör mikroçevresinin koşulları ile immünosüpresif hücrelere dönüştürülebileceğini göstermektedir (2, 21). Meme tümörlerinin proinflamatuar sitokin IL-1alfa’yı ürettiğini göstermiştir. Bu da tümör infiltre eden miyeloid hücrelerin, özellikle nötrofiller ve monositler tarafından (TSLP) üretimini indükler. TSLP daha sonra anti-apoptotik protein Bcl2’nin ekspresyonunu indükleyerek tümör hücresinin hayatta kalmasını arttırır (22) (figure 2).

Figür 2. pro-tümörjenik bağışıklık sistemi faktörlerini ve etkenlerini göstermektedir (2).

Makrofajlar, Dendritic Celllerle (DC’lerle) yakından ilişkili bir grup miyeloid hücredir. Kanserde, makrofajlar genellikle tümör büyümesini ve bağışıklık bastırmayı desteklemek için kanser hücreleri tarafından salgılanan moleküller tarafından etkilenir. Bunu IL-10 üreterek, düzenleyici T hücrelerini toplayarak ve CD8 + T hücresi apoptozunu indükleyerek yapabilirler. Ancak bir fare meme kanseri modelinde yapılan çalışmada, farelerin tümörle ilişkili makrofajları (TAM) M2 fenotipine polarize eden IL-4 üreten Th2 hücreleri geliştirdiği gösterilmiştir (figure 2). Bu TAM’lar daha sonra kanserli meme epitel hücrelerinin istilası, migrasyonu ve metastazını başlatan epidermal büyüme faktörünü (EGF) üretmiştir. Çalışmanın devamında nötrofillerinde CD8 + T hücre aktivitesini baskıladığı ve spontan fare meme kanseri modelinde metastazı desteklediği gözlemlenmiştir (1, 22, 23, 24).

Doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının yanısıra adaptiv bağışıklık yanıtlarınında pro-tümörjenik ve anti-tümörjenik etkenleri olduğu gözlemlenmiştir. B hücreleri, antikorların, IL-10’un üretilmesi ve diğer bağışıklık hücreleriyle etkileşim yoluyla kanserdeki bağışıklık tepkisini düzenler. Tümör infiltre eden B hücrelerinin β-aktin ve gangliosid GD3 gibi tümör antijenlerine karşı antikor salgılamaktadır. Ayrıca B hücreleri metastazın inhibisyonuna ve tümöre karşı bir T hücresi immün yanıtının indüklenmesine yol açmaktadır (2, 25, 26) (figure 3a). Lakin, meme tümörü mikroçevresindeki düzenleyici B hücreleri (Bregs), antitümör bağışıklığını inhibe ettiği bilinen düzenleyici T hücresi aktivitesini arttıran IL-10’u ve TGF-ß’yi salgılayabilir. Bregs ayrıca tümöre özgü T lenfositlerin proliferasyonunu ve aktivasyonunu baskılayan PDL1’i eksprese etmektedir (1, 26,27) (figure 3c). T hücreleriyse, antitümör bağışıklığında Tümör infiltre ederek, tümör ilerlemesini ve genel hasta sağkalımını büyük ölçüde etkileyebilir. Yukarda da bahsedildiğ gibi CD8 + T lenfositleri, meme kanserine karşı ana efektör hücreler olan CTL’lere neden olur. Bu CTL’ler, MHC sınıf 1 yoluyla kanser hücreleri tarafından sunulan spesifik antijenleri tanır ve daha sonra kanser hücrelerini öldüren perforin ve granzimleri serbest bırakır (2, 28, 29) (figure 3a). Thl hücreleri, makrofaj sitolitik ve antitümör aktivitelerini destekleyen IL-2, IFN-y ve TNF-a salgılar. Diğer yandan Th2 hücreleri, T hücrelerinde anerjiyiindükleyen ve tümörü destekleyen makrofajların aktivitelerini arttıran IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve IL-13 salgılar (figure 3c) (30). Yapılan bir çalışmada Th17 hücreleri tarafından üretilen IL-17A’nın, metastatik olmayan tümör hücrelerinin büyümesine neden olduğu gözlemlenmiştir (31). Bu nedenle IL-17A için pro-tümörjenik bir rol göstermektedir. Ek olarak, IL-17A’nın yüksek ekspresyonu, memenin invaziv duktal karsinomu (IDC) olan hastalarda daha kötü prognoz ve hastalıksız sağkalım ile korelasyon göstermiştir (31). Treglerin, CTL ve Th1 hücrelerinin aktivitelerini baskılayarak meme kanserinde tümör ilerlemesini desteklediği de yine başka bir çalışmada bildirilmiştir (32). Ek olarak bu çalışmada, Tregs için bir marker olan FoxP3’ün tümör içindeki ekspresyonu, tümörün invazyonu, boyutu ve vaskülaritesi ile doğrusal olarak ilişkilendirilmiştir (32) (figure 3).

Figür 3a, 3b, 3c sırasıyla meme kanserinde anti- tümörjenik, anti- veya pro-tümörjenik ve pro- tümörjenik bağışıklık sistemi faktörlerini göstermektedir (2).

Th1 bağışıklık tepkisine aracılık ettiği bildirilen IL-2, IL-12, TNF-a ve IFN-y gibi sitokinler, bazı insan meme kanseri hücre dizilerinde önemli bir immünoregülatör protein olarak bol miktarda salgılanan bir protein olan PIP’yi (prolactin inducible protein) ifade etmektedir ve son çalışmalar PIP ekspresyonunun daha iyi prognoz ve hastanın kemoterapiye yanıtı ile ilişkili olduğunu göstermektedir (33, 34). Spesifik bir çalışmada in vivo PIP kaybının, antitümör bağışıklığı için önemli olan kusurlu tip 1 T yardımcı hücre (Thl) aktivitesine yol açtığı gözlemlenmiştir. Bu çalışma sonucunda PIP’nin antitümör bağışıklığını artırarak meme tümörü oluşumunu inhibe edebileceğini göstermektedir (figure 4) (35).

Figür 4. meme kanseri hücrelerinden alınan PIP’in DC üzerindeki reseptörlere bağlanması sonucu oluşan sistemi göstermektedir (2).

Bağışıklık sisteminin meme kanseri üzerindeki etkenleri incelediğimizde; Onkolitik virüslerin, lokalize meme tümörlerini ve gelişmiş metastatik lezyonları hedefleme potansiyeline sahip yeni bir antikanser stratejisi olarak kullanılmasıyla anti-tümörjenik faktörleri geliştirebilir ya da pro-tümörjenik faktörlerin baskılanması sağlanabilir. Böylece kanser aşısı rolü oynayarak bir yandan da hastaya bağışıklık kazandırılır (4, 36).

Çalışmanın Hedefleri

Anti-tümörjenik etkileşimi destekleyen fatörlerin oluşmasını sağlayan ve pro-tümörjenik faktörlerin baskılanmasına sebep olan özelleştirilmiş onkolitik viraller tasarlanarak bağışıklık sisteminde meme kanserine karşı metastaz oluşumunu ve kanserin ilerleyşini engelleyen tedaviler tasarlanabilir (3, 4).

Gen ekspresyonunun düzenlenmesi, transkripsiyonel aktivasyon veya inaktivasyon dahil olmak üzere çeşitli epigenetik mekanizmalardan etkilenir. Tümör baskılayıcı genlerin, kanser patojenezine yol açan epigenetik olarak susturulduğu bulunmuştur. Böylece, epigenetik olarak susturulan tümör baskılayıcı genler, kanser tedavisinde potansiyel bir hedef olabilir. Transkripsiyonel hedefleme, tümörlerde viral replikasyon için gerekli olan genlerin ekspresyonunu, tümörlere veya hücre tipine spesifik promoterlere ve virüsleri malignant hücrelere dahil eden viral replikasyona karşı arttırıcılara sınırlayabilir (2, 4, 36).

Hücresel hedefe replikasyon-yetkili virüslerin tümör seçici bir şekilde alınmasıyla ulaşacaktır. Bu virüs mutantları normal hücreleri enfekte etmez, toksisitede bir azalma olmalıdır. Seçici virüs replikasyon yöntemi ile enfekte veya enfekte olmamış onkolitik virüsler (OV’ler) tümör hücrelerine karşı bağışıklık reaksiyonlarını başlatarak replikasyon spesifikliği, bağışıklık sistemini tümöre odaklamak ve hedef dışı virüs veya bağışıklık aracılı hasarı önleyebilir (3, 37).

Viral enfeksiyona yanıt olarak, tümör mikroçevresi içindeki hücreler bir dizi bağışıklık uyarıcı sitokin eksprese eder. Bu sitokinler çeşitli innate ve adaptive bağışıklık hücrelerini tümöre çekerek ve resident lenfositleri aktive ederek Lokalize inflamatuar yanıt oluşturabilir (3, 37).

Tümör hücrelerinin OV’ler tarafından tahrip edilmesi, antijen-presenting hücreler tarafından sindirilen hücre yığının oluşturulması ve hastanın bağışıklık sistemine iletililmesi hedeflenir. Böylece tümör hücrelerine özgü antijenler, hücresel veya antikor aracılı bağışıklık tepkilerinin tetiklenmesiyle tümöre karşı hafıza kazandırılır (37).

Tümör büyümesini ve metastazı tetiklediği için tümör-associated makrofajlar olarak bilinen, M1 makrofajlarının aksine INF-γ tarafından değil, başka sitokinler veya immune komplexleri tarafından aktive edilen M2 makrofajları OV’lerin yardımıyla immün tepkilerle hedeflenebilir. Böylece ECM’ye nakil kanalları olarak işlev gören bir damar ağı oluşturması için VEGF gibi proanjiyogenik faktörleri salgılanmasını engelleyebilir (1 ,4).

Ayrıca tedavi aşamasına başarıyla geçilmesinin ardından diğer tedavilere kıyasla daha az yan etki ve daha etkili sonuç göstermesi, tek seansta kolayca uygulanan hasta konforu gözeten ve yaşam kalitesinden çalmayan bir tedavi seçeneği sunması, daha önce mevcut ilaçlarla tedavi edilemeyen meme kanserlerine endike bir tedavi seçeneği haline gelmesi ve meme kanseri metastazını bağışıklık sistemi sayesinde engellemeye çalışmasıyla yüksek başarı ve sağkalım oranı hedeflenmiştir.

Metod

Viralin promotörü DNA rekombinant teknolojisi ile invaziv duktal ve lobüler karsinomlara özgü tasarlanmalıdır. Hazırlanan özelleştirilmiş onkolitik viraller MCF10A göğüs hücre hatlarında in vitro ortamda enfekte edilecektir. Hücre hatlarında MTT assay yöntemi kullanarak kanser hücresi ölümleri incelenecektir. Ayrıca novel gen (BRCA1) hedefli çalışılacağından RNA-Seq analizi ile genler arasındaki ekspresyon etkileşimleri ve bağışıklık sisteminin etkileri incelenebilecektir.   Kontrol olarak, hedef hücre hatlarının dışındaki diğer belirlenecek olan farklı dokulardaki kanserli ve kansersiz hücre hatları da aynı işlemlere tabii tutulacaktır. Böylece hedef hücre hatlarının dışında düzenlemelerin olup olmadığı, RNA-Seq analizleri ile kontrol edilecek ve karşılaştırılacaktır. Hücre hatlarının protein seviyeleri ayrıca, gen ifade düzeyleri diğer genlerle ilişkili ifade düzeyleri SDS-PAGE analizi, RT- PCR ve Microarray analizleri ile kontrol edilecektir. Etik kurulundan izin alınması işleminin ardından hastalardan elde edilen parafinlenmemiş taze dokular, OV’ler tarafından enfekte edilmesi sağlanacaktır. Daha sonrasında enfekte olan dokular doku mikroarrayine doldurularak immünohistokimya yöntemi ve histokimya yöntemleri ile incelenecektir. Doku mikroarray bu histolojik örnekleri tek bir slide üzerinde tüm bilgiyi toplayarak kolay bir şekilde analiz edilmesini sağlar. Böylelikle kanserli dokuların viraller tarafından enfekte olup olmadığı ve protein yapısındaki ve miktarındaki değişimler gözlemlenecektir. Enfekte olmayan bölgelerin ise viral seçicilik yöntemi ile hücre hedeflemesini doğru yaptığı gözlemlenecektir. Alınan sonuçların ardından özelleştirilmiş markerlar kullanılarak istenilen bağışıklık sistemi faktörlerinin aktive olup olmadığı tekrardan immünohistokimya ile dokular üzerinden incelenebilecektir.

Tartışma

Onkolitik virüsler (OV’ler), normal dokulara zarar vermeden, meme kanseri hücrelerinde seçici bir şekilde çoğalarak onları öldürebilir ve tümör hücrelerini hedefleyerek yayılabilir. Bu her nekadar etkileyici gözüksede etkili bir tedavi yöntemi olmayabilir. Çünkü belirli dezavantajlar ile karşılaşılacaktır. Enfekte tümör içindeki nekrotik alanlar, normal stroma hücreleri ve hücre dışı matris gibi fiziksel engeller veya bazal membranın varlığı, yaygın virüsün dağılımı ve enfeksiyonu konakçının bağışıklık sistemi, tümördeki viral replikasyonun ilerlemesini sınırlayabilir ve tümörden başarılı bir şekilde replike olmadan önce artmış antikor titerleri virüsleri nötralize edebilir. Kanser hücrelerini, enfekte olan hücreleri (özellikle virüsleri) veya başka şekillerde zarar gören hücreleri öldüren beyaz kan hücresi yanıtları potansiyel olarak önemli bir terapötik faktör olarak tanımlamıştır. Nötralize edici antikorların üretimi, onkolitik viroterapiden önce B-lenfositlere karşı anti-CD20 antikorlarının uygulanmasıyla geçici olarak ablasyona tabi tutulabilir. Alternatif olarak, kan plazmasının değişimi, virüsün kan akışına karşı yönelik antikorlarının uzaklaştırılmasına izin verecektir.  Bu nedenle doğrudan onkolotik virallerin kanser üzerindeki çalışmaları tutmayabilir. Bu nedenle lokalize olarak aşılanacak olan OV’ler kullanılmalı ve onlarda doğrudan bağışıklık sistemini aktive edecek anti-tümörjenik faktörleri arttırabilecek ya da pro-tümörjenik aktiviteleri azaltabilecek bağışıklık yanıtları oluşturmalıdır. Literatürde OV’lerin kanser üzerine çalışmaları bulunmaktadır. Lakin, meme kanseri gibi Tümör associated macrofajlarca (TAM’lar) zengin olan ve tümör mikroçevresinin etkisi ile bağışıklık sistemi ve meme kanseri arasındaki karmaşık etkileşimleri anlamada önemli boşlukları olan kanser tiplerinde yeterli OV çalışması bulunmamaktadır. Ayrıca meme kanseri çalışmalarında kullanılan tedavi yöntemleride literatürde sırasıyla şu şekildedir: Kombinasyon terapileri, CAR-T terapi gibi immünoterapiler, adaptive cell transfer ve checkpoint inhibition tedavileridir.

OV’leri immünoterapi gibi çeşitli bir platform sağlayarak in situ aşılar olarak immün sistemlerle lokalize tedaviler elde edilebilirler. Bununla birlikte, OV’lerin bağışıklık sistemi ile etkileşimleri terapötik sonuçları etkileyebilir. Virüs replikasyonunu ve yayılmasını sınırlayarak veya antitümör bağışıklık yanıtlarını indükleyerek pozitif olarak iyi prognoz sonuçlarıda vermesini sağlayabilir. OV-tümör / konakçı etkileşiminin birçok yönü, terapinin etkinliğinin belirlenmesinde önemlidir: (i) doğuştan gelen bağışıklık tepkileri ve indüklenen iltihaplanma derecesi; (ii) virüs kaynaklı hücre ölüm tipleri; (iii) infiltre edici ve yerleşik immün hücreler, vaskülarite / hipoksi, lenfatikler ve stromal mimari gibi doğal tümör fizyolojisi; ve (iv) IFN sinyallemesindeki değişiklikler, onkojenik yollar, hücre yüzeyi bağışıklık belirteçleri [MHC, kostimülatör ve doğal öldürücü (NK) reseptörleri] ve immünosüpresif faktörlerin ekspresyonu dahil olmak üzere çeşitli yöntemlerle memedeki tümör mikroçevresini etkileyecektir. Çeşitli OV’lerle, anti-tümörjenik uyarma faktörlerini eksprese ederek, önemli toksisite yokluğunda antitümör immün yanıtlarının etkinliği ve indüksiyonu gözlemlenebilir. Virüsten koruma ve antitümör yanıtları arasındaki dengeyi değiştirmek, genellikle üst üste gelen bağışıklık yollarını içerir. OV’lerin klinik başarısı, sadece meme kanserinde değil diğer insan kanserlerinin tedavisi içinde başarılı olacaktır.

Referanslar

  1. The role of tumor-associated macrophages in breast cancer progression (Review) Elias Obe id1,3, Rita Nan da1, Yang-Xin Fu2 and Olufunm ilayo I. Olopade1,3 Global Health, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA Received December 18, 2012; Accepted February 20, 2013 DOI: 10.3892/ijo.2013.1938
  2. Regulation of Immunity in Breast Cancer Chidalu A. Edechi,1 Nnamdi Ikeogu,2 Jude E. Uzonna,2 and Yvonne Myal1,3,* doi: 10.3390/cancers11081080
  3. Oncolytic Viruses and Their Application to Cancer Immunotherapy E. Antonio Chiocca1 and Samuel D. Rabkin2 DOI: 10.1158/2326-6066
  4. Oncolytic Viruses in the Treatment of Cancer: A Review of Current Strategies Md. Zeyaullah & Mohan Patro & Irfan Ahmad & Kawthar Ibraheem & P. Sultan & M. Nehal & Arif Ali DOI 10.1007/s12253-012-9548-2
  5. Breast Cancer Statistics. [(accessed on 5 July 2020)]; Available online: https://www.wcrf.org/dietandcancer/cancer-trends/breast-cancer-statistics.
  6. https://www.anadolusaglik.org/blog/meme-kanseri-tipleri
  7. Chaplin D.D. Overview of the immune response. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125:S3–S23. doi: 10.1016/j.jaci.2009.12.980.
  8. Dinarello C.A. Historical Review of Cytokines. Eur. J. Immunol. 2007;37:S34–S45. doi: 10.1002/eji.200737772.
  9. Sun J.C., Lanier L.L. Natural killer cells remember: An evolutionary bridge between innate and adaptive immunity? Eur. J. Immunol. 2009;39:2059–2064. doi: 10.1002/eji.200939435.
  10.  Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The Three Es of Cancer Immunoediting. Annu. Rev. Immunol. 2004;22:329–360. doi: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803
  11. Law A.M.K., Lim E., Ormandy C.J., Gallego-Ortega D. The innate and adaptive infiltrating immune systems as targets for breast cancer immunotherapy. Endocr. Relat. Cancer. 2017;24:R123–R144. doi: 10.1530/ERC-16-0404
  12. Clarkson R.W.E., Wayland M.T., Lee J., Freeman T., Watson C.J. Gene expression profiling of mammary gland development reveals putative roles for death receptors and immune mediators in post-lactational regression. Breast Cancer Res. 2004;6:R92–R109. doi: 10.1186/bcr754.
  13. Dushyanthen S., Beavis P.A., Savas P., Teo Z.L., Zhou C., Mansour M., Darcy P.K., Loi S. Relevance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. BMC Med. 2015;13:202. doi: 10.1186/s12916-015-0431-3.
  14. Gobert M., Treilleux I., Bendriss-Vermare N., Bachelot T., Goddard-Leon S., Arfi V., Biota C., Doffin A.C., Durand I., Olive D., et al. Regulatory T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively activated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast tumors and lead to an adverse clinical outcome. Cancer Res. 2009;69:2000–2009. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2360
  15. DeNardo D.G., Brennan D.J., Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao S.L., Madden S.F., Gallagher W.M., Wadhwani N., Keil S.D., Junaid S.A., et al. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discov. 2011;1:54–67. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028
  16. Van Beek J.J.P., Martens A.W.J., Bakdash G., de Vries I.J.M. Innate Lymphoid Cells in Tumor Immunity. Biomedicines. 2016;4 doi: 10.3390/biomedicines4010007.
  17. Spits H., Artis D., Colonna M., Diefenbach A., Di Santo J.P., Eberl G., Koyasu S., Locksley R.M., McKenzie A.N.J., Mebius R.E., et al. Innate lymphoid cells—A proposal for uniform nomenclature. Nat. Rev. Immunol. 2013;13:145–149. doi: 10.1038/nri3365.
  18. Dadi S., Chhangawala S., Whitlock B.M., Franklin R.A., Luo C.T., Oh S.A., Toure A., Pritykin Y., Huse M., Leslie C.S., et al. Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells. Cell. 2016;164:365–377. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.002
  19. Barlow J.L., McKenzie A.N.J. Type-2 innate lymphoid cells in human allergic disease. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2014;14:397–403. doi: 10.1097/ACI.0000000000000090.
  20. Zhu X., Mulcahy L.A., Mohammed R.A.A., Lee A.H.S., Franks H.A., Kilpatrick L., Yilmazer A., Paish E.C., Ellis I.O., Patel P.M., et al. IL-17 expression by breast-cancer-associated macrophages: IL-17 promotes invasiveness of breast cancer cell lines. Breast Cancer Res. 2008;10:R95. doi: 10.1186/bcr2195
  21. Toor S.M., Elkord E. Comparison of Myeloid Cells in Circulation and in the Tumor Microenvironment of Patients with Colorectal and Breast Cancers. J. Immunol. Res. 2017;2017:7989020. doi: 10.1155/2017/7989020
  22. Kuan E.L., Ziegler S.F. A tumor-myeloid cell axis, mediated via the cytokines IL-1α and TSLP, promotes the progression of breast cancer. Nat. Immunol. 2018;19:366–374. doi: 10.1038/s41590-018-0066-6.
  23. Gabrilovich D.I., Ostrand-Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat. Rev. Immunol. 2012;12:253–268. doi: 10.1038/nri3175.
  24. DeNardo D.G., Barreto J.B., Andreu P., Vasquez L., Tawfik D., Kolhatkar N., Coussens L.M. CD4(+) T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomas by enhancing protumor properties of macrophages. Cancer Cell. 2009;16:91–102. doi: 10.1016/j.ccr.2009.06.018.
  25. Shen M., Wang J., Ren X. New Insights into Tumor-Infiltrating B Lymphocytes in Breast Cancer: Clinical Impacts and Regulatory Mechanisms. Front. Immunol. 2018;9:470. doi: 10.3389/fimmu.2018.00470.
  26. Hansen M.H., Nielsen H.V., Ditzel H.J. Translocation of an intracellular antigen to the surface of medullary breast cancer cells early in apoptosis allows for an antigen-driven antibody response elicited by tumor-infiltrating B cells. J. Immunol. 2002;169:2701–2711. doi: 10.4049/jimmunol.169.5.2701.
  27. Tang Y., Jiang Q., Ou Y., Zhang F., Qing K., Sun Y., Lu W., Zhu H., Gong F., Lei P., et al. BIP induces mice CD19(hi) regulatory B cells producing IL-10 and highly expressing PD-L1, FasL. Mol. Immunol. 2016;69:44–51. doi: 10.1016/j.molimm.2015.10.017.
  28. Aaltomaa S., Lipponen P., Eskelinen M., Kosma V.M., Marin S., Alhava E., Syrjänen K. Tumor size, nuclear morphometry, mitotic indices as prognostic factors in axillary-lymph-node-positive breast cancer. Eur. Surg. Res. 1992;24:160–168. doi: 10.1159/000129203
  29. Burugu S., Asleh-Aburaya K., Nielsen T.O. Immune infiltrates in the breast cancer microenvironment: Detection, characterization and clinical implication. Breast Cancer. 2017;24:3–15. doi: 10.1007/s12282-016-0698-z.
  30. Luckheeram R.V., Zhou R., Verma A.D., Xia B. CD4+T cells: Differentiation and functions. Clin. Dev. Immunol. 2012;2012:925135. doi: 10.1155/2012/925135
  31. Benevides L., da Fonseca D.M., Donate P.B., Tiezzi D.G., De Carvalho D.D., de Andrade J.M., Martins G.A., Silva J.S. IL17 Promotes Mammary Tumor Progression by Changing the Behavior of Tumor Cells and Eliciting Tumorigenic Neutrophils Recruitment. Cancer Res. 2015;75:3788–3799. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0054.
  32. Gupta S., Joshi K., Wig J.D., Arora S.K. Intratumoral FOXP3 expression in infiltrating breast carcinoma: Its association with clinicopathologic parameters and angiogenesis. Acta Oncol. 2007;46:792–797. doi: 10.1080/02841860701233443
  33. Murphy L.C., Tsuyuki D., Myal Y., Shiu R.P. Isolation and sequencing of a cDNA clone for a prolactin-inducible protein (PIP). Regulation of PIP gene expression in the human breast cancer cell line, T-47D. J. Biol. Chem. 1987;262:15236–15241.
  34. Myal Y., Iwasiow B., Yarmill A., Harrison E., Paterson J.A., Shiu R.P. Tissue-specific androgen-inhibited gene expression of a submaxillary gland protein, a rodent homolog of the human prolactin-inducible protein/GCDFP-15 gene. Endocrinology. 1994;135:1605–1610. doi: 10.1210/endo.135.4.7925123.
  35. Li J., Liu D., Mou Z., Ihedioha O.C., Blanchard A., Jia P., Myal Y., Uzonna J.E. Deficiency of prolactin-inducible protein leads to impaired Th1 immune response and susceptibility to Leishmania major in mice. Eur. J. Immunol. 2015;45:1082–1091. doi: 10.1002/eji.201445078.
  36. Lichty, B. D., Breitbach, C. J., Stojdl, D. F., & Bell, J. C. (2014). Going viral with cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer, 14(8), 559–567. doi:10.1038/nrc3770
  37. Gujar, S. A., & Lee, P. W. K. (2014). Oncolytic Virus-Mediated Reversal of Impaired Tumor Antigen Presentation. Frontiers in Oncology, 4. doi:10.3389/fonc.2014.00077

Yazarlar

  • Boran Dinçer
  • Başak Toker

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir