Onkolitik Viral Tedavi

Onkolitik Viral Tedavi

Özet

Onkolitik virüsler, tümör hücrelerinin yıkımına neden olan tümör hücrelerinde seçici olarak replike olan replikasyon-yetkin virüslerdir. Kombinasyon terapisi, cesaret verici antitümör tepkilerini göstererek, kurulu kansere karşı güçlü bir bağışıklık yaratmıştır.

Giriş

Kanser tedavisi için yeni tedavilerin geliştirilmesinin amacı, geniş bir terapötik indekse sahip olan ajanların (yani, yerleşik malign hücrelere karşı yüksek bir güce sahip olan maddelerin tasarlanmasıdır) (Malign hücreler, aynı zamanda, kan ve lenf sistemleri aracılığıyla vücudun diğer bölümlerine de yayılabilir). Bu nedenle, tasarlanan antikanser tedavi edici ilaçlar, normal hücreleri bozulmadan bırakırken kanser hücrelerini yok etme potansiyeline sahip olmalıdır.

Onkolitik Yabani Virüsler ve Viroterapi

İnsan tümörlerinde doğal onkolitik aktiviteye sahip bazı wild virüsler, insanlarda , bazı kuşlarda ve memelilerde nonspesifik enfeksiyonlar üretir. Bu virüsler ‘Onkolitik Yabani Virüsler’ olarak adlandırılır ve viroterapi için yoğun araştırmalar altındadır. Onkolitik virüsler, kopyaları malign hücrelerle sınırlı olan virüslere dayanan kanser terapötikleridir. 

Genel olarak, bu tümör seçiciliği iki yoldan biriyle sağlanabilir; (i) insanlarda hastalığa neden olmayan bazı virüsler hala kanser hücrelerinde replike(eşlenme) olabilir. (ii) İkinci grup onkolitik vektörler, ya bir aşı olarak ya da hastalığa neden olan virüslere karşı bir aşı olarak kullanılan virüslere dayanmaktadır; örneğin, vaccinia virüsü veya kızamık virüsü. Bunlar, tümör seçiciliğini üretmek veya arttırmak için uygun daha büyük virüsler olma eğilimindedir. Bu artan seçicilik, normal olarak, tümör hücrelerinde viral replikasyon için gereksiz olan viral virülans genlerinin silinmesi ile elde edilir. Sonuç olarak, viral replikasyon normal dokularda azalır, ancak normal olarak kanser hücrelerinde ilerler. Çünkü transformasyon sırasında meydana gelen bir kanser hücresindeki değişikliklerin birçoğu, bir virüsün başarılı bir şekilde kopyalanması için uyarılmış bir hücrede olması gereken adaptasyonlara benzerdir.

Bu viral gen ürünleri, immün modülatörler dahil olmak üzere birkaç farklı kategoriye sığabilir; anti-apoptotik proteinler; veya farklı viral vektörler anlamına gelen hücresel proliferasyon indükleyicileri, benzersiz veya bağımsız tümörijenik özelliklere dayanarak tümörleri hedef alabilir. Tümör-spesifik promoterler, viral-yüzey reseptörlerinin, tümör hücreleri ya da tümör mikro-ortamında çok fazla sentezlenen önemli bir viral genom ekspresyonunu ve ligandlarını seçici olarak hedeflemek üzere değiştirilmesini sağlar. Onkolitik virüslerin bir başka avantajının, tipik olarak tümörlerin geleneksel terapilerden kaynaklandığı mekanizmalarla örtüşmeyen birkaç farklı mekanizma tarafından yok edildiği bilinmektedir. Birçok onkolitik vektör, tümörde güçlü bir bağışıklık tepkisi üretebilir. Bu bağışıklık tepkisi lokalize bağışıklık baskılanmasının üstesinden gelebilir ve hatta bir in situ oluşturabilir (tam olarak çalışılan şeyi tam olarak tanımlamak için kullanılır). Tümör içerisindeki onkolitik virüs genomu ve replikatları esas olarak tümör mikroçevresindeki genin kopya sayısını ifade eder, terapötik transgenlerin ifadesiyle etkiyi artırabilir. Hedeflenen tümörün reddedilmesinden sonra bile bellek hücrelerinde anti-tümör immünitesi korunmuştur. Onkolitik virüsler, lokalize tümörleri ve gelişmiş metastatik lezyonları hedefleme potansiyeline sahip yeni bir antikanser stratejisi olarak kullanılmıştır. Bazı virüsler, spesifik epitopları kodlamak için başarılı bir şekilde geliştirilmiştir (Epitop, antijenik determinant, antikor ve B hücrelerine bağlanan bir antijenin kısmıdır, epitopun bir kısmı, majör doku uyumu kompleksi tarafından sağlanan peptitlere de çevrilebilir. MHC) ve T hücrelerine bağlanır.) bu virüsler kanser hücrelerini tanıyabilir ve öldürebilir. Son olarak, antitümör toksisitesini arttırmak için terapötik genler ve immünostimülatör ajanlar ile onkolitik virüsler kurulabilir. Verimlilik, terapileri immün uyarıcı maddelerle birleştirerek geliştirilebilir.

Tümör- Seçici Virüsler  Üretmek için Stratejiler 

  • İç tümörler – seçicilik
  • Hedeflenen yoluyla wild type virüsün zayıflatılması viral genlerin silinmesi
  • Transkripsiyonel hedefleme
  • Hücresel hedefleme
  • Ve bağışıklık sisteminden kaçış

Doğal tümör – seçicilik

Birkaç çeşit RNA virüsü, tümör-tropiktir; Bu kısmen, sadece antiviral cevap sistemlerinde kusurlu hücrelerde büyüme kabiliyetlerinin bir sonucudur. Bu RNA virüsleri, interferon tarafından inhibisyona duyarlıdır ve bu nedenle normal hücreler, neredeyse tamamen enfeksiyon ve replikasyondan korunur. Tümör hücreleri fonksiyonel bir interferon cevabına sahip olmadıklarından, hızla lize edilirler. Doğal tümör seçiciliğine sahip başka bir RNA virüsü olan reovirüsün replikasyonu, erken viral transkriptlerle çift iplikçikli RNA tarafından aktive edilen protein kinazın (PKR) aktivasyonu ile kısıtlanır. Çok çeşitli insan tümörlerinde sıkça gözlemlendiği gibi artan Ras aktivitesi seviyeleri, PKR’nin etkilerini antagonize eden ve sonuç olarak virüs replikasyonunu sağlayan bir fosfatazı aktive ederek bu inhibisyonu inhibe eder.

Viral Genlerin Hedeflenen Delesyonu ile Yabani-Tip Virüslerin Zayıflatılması

Wild type virüslerin zayıflatılması viral gen segmentlerinin veya tümör hücrelerinde yayılabilen tüm genlerin silinmesini içeren malignan hücrelerle sınırlıdır, ancak normal dokuda verimli replikasyon için çok önemlidir. Tümör hücreleri ve virüsle enfekte olmuş hücreler, sinyal transdüksiyon yollarına müdahale etme yeteneklerinde önemli benzerlikler göstermektedir, örneğin, deoksinükleosid trifosfatlar (dNTP’ler) ürettikleri için, hücre döngüsünün replikasyon (S) evresine (G1) geçişi desteklemektedir.

Birkaç viral gen ürünü, hücresel bileşenlerle etkileşir, böylece hücre döngüsü ve hücre sağkalımını etkiler. Bazı virüsler genomlarında çoklu mutasyonlar içerir. HSV’ye ek olarak, bu yaklaşım kullanılarak oluşturulan diğer tümör seçici adenovirüsler olarak bildirilmiştir. Zayıflatma yaklaşımına dayanarak, timidin kinaz ve / veya vaksinia büyüme faktörünü (VGF) kodlayan genlerde mutasyonlar içeren çeşitli vaccinia virüslerinin onkolitik versiyonları, virüsleri tümör açısından seçici hale getirir. Poliovirüs mutantları selektif olarak insan glioblastomlarından(beyin tümörü) türetilen hücre hatlarında replike edilir.

Transkripsiyonel Hedefleme

Gen ekspresyonunun düzenlenmesi, transkripsiyonel aktivasyon veya inaktivasyon dahil olmak üzere çeşitli epigenetik mekanizmalardan etkilenir. Tümör baskılayıcı genlerin, kanser patojenezine yol açan epigenetik olarak susturulduğu bulunmuştur. Böylece, epigenetik olarak susturulan tümör baskılayıcı genler, kanser tedavisinde potansiyel bir hedef olabilir. Transkripsiyonel hedefleme, tümörlerde viral replikasyon için gerekli olan genlerin ekspresyonunu, tümörlere veya hücre tipine spesifik promoterlere ve virüsleri malignan hücrelere dahil eden viral replikasyona karşı arttırıcılara sınırlamaktır. Ek olarak, tümör hücrelerinin genel özellikleri (örn., Telomeraz promoteri ve hipoksi-indüklenebilir faktöre duyarlı elemanlar) onkolitik adenovirüsleri tasarlamak için kullanılmıştır.  

Hücresel Hedefleme

Hücresel hedefleme, replikasyon-yetkili virüslerin tümör seçici bir şekilde alınmasıdır. Bu virüs mutantları normal hücreleri enfekte etmez, toksisitede bir azalma olmalıdır. Kolon mukozası, kriptlerin tabanındaki çoğalan kök hücreler tarafından sürekli olarak yenilenir.

Faj partikülleri, inaktif malign kök hücrelere bağlanır ve girer, böylece onları “ksenogenizize eder” ve eğer en güçlü doğuştan gelen ve adaptif konakçı bağışıklık tepkisi harekete geçirilebilirse, kolon kanserlerinin başlangıcı çıkarılabilir. Fajlar, tümör büyümesini inhibe etmek için tümör hücrelerini bağlayabilir ve mekanizma, beta3 integrin sinyal yolu tarafından aracılık edilir. Onkolitik virüsler, spesifik hücre yüzeyi reseptörleri tarafından tanınan ve kanser terapisinde kullanım için ön ilaç yakınsaklıklarını ve sitokinleri eksprese eden epitopları eksprese ederek spesifik hücreleri transdüksiyona tabi tutmak için başarıyla tasarlanmıştır. Benzer şekilde, protein taşıyan viral nanopartiküller, konakçı kromozomundaki genetik bileşenleri tam olarak entegre etmek veya uyarmak için FLP gibi bölgeye spesifik DNA rekombinazlan sağlamak için kullanılmıştır.

Bağışıklık Sisteminden Kaçış

Kombinasyon terapisi yakın zamanda, ortaya çıkan ve tümörle ilişkili antijenlere karşı bağışıklık aktivasyonunu arttıran stratejilerin, virotearapinin etkinliğini arttırmak için kullanılabileceği inancını desteklemiştir. Onkolitik VSV içerisine tümör ile ilişkili bir antijenin dahil edilmesinin, antitümör tedavisine dönüşen antijene karşı naif T hücrelerinin aktivasyon seviyelerini arttırdığı bildirilmiştir. Onkolitik virüsler, doğrudan öldürme, tümör vaskülatürünün bloke edilmesinden kaynaklanan hücresel hipoksi ve enflamatuar sitokinin salınması dahil olmak üzere birçok mekanizma ile sitolizi etkiler. Reseptör bazlı T hücresi aktivasyonu ve özellikle sitotoksik CD8 + T hücreleri için kalıcılık, anti-kanser yanıtını tetiklemek için viroterapötiklerin tasarlanmasını önerir. Hücresel reseptör 4-1BB (CD137), tek başına veya başka antikorlarla kombinasyon halinde kullanıldığında tümör hücrelerine karşı gelişmiş bağışıklık yanıtını tetikleyebilen etkili bir agonisttir.

Bağışıklık sistemi, tümörde büyük ölçüde baskılanır, vücuttan yayılan bir mikroorganizma, ev sahibinin immüno-gözetim sisteminden kaçar. Konakçının bağışıklık sistemi, intravenözden kısa bir süre sonra kalan dolaşımdaki viral partikülleri temizler (sıvı maddenin doğrudan intravenöz yolla uygulandığı bir tedavidir. Aralıklı veya sürekli olabilir, sürekli olana intravenöz damlama adı verilir).

Onkolitik Viroterapinin Zorlukları

Onkolitik virüsler, çeşitli farklı tümör tiplerinden türetilen 2D hücre kültürlerinde hızla çoğalabilir ve yayılabilir. Bununla birlikte, bir katı tümör kütlesi içinde onkolitik virüslerin etkin yayılmasını engelleyebilecek çeşitli faktörler vardır. Enfekte tümör içindeki nekrotik alanlar, normal stroma hücreleri ve hücre dışı matris gibi fiziksel engeller veya bazal membranın varlığı, yaygın virüsün dağılımı ve enfeksiyonu konakçının bağışıklık sistemi, tümördeki viral replikasyonun ilerlemesini sınırlayabilir ve tümör başarılı bir şekilde çıkarılmadan önce artmış antikor titerleri tekrar tekrar verilen virüsleri nötralize edebilir. Tümöre yönelik sitotoksik T-hücresi (Sitotoksik bir T hücresi (TC, sitotoksik T lenfosit, CTL, T-öldürücü hücre, sitolitik T hücresi, CD8 + T-hücresi veya katil T hücresi olarak da bilinir) bir T lenfositidir (kemoterapi sirasinda kanserli hucreleri oldurmek icin verilen ilaclar sititoksiktir.). 

kanser hücrelerini, enfekte olan hücreleri (özellikle virüslerle) veya başka şekillerde zarar gören hücreleri öldüren beyaz kan hücresi) yanıtlar potansiyel olarak önemli bir terapötik faktör olarak tanımlanmıştır. Nötralize edici antikorların üretimi, onkolitik viroterapiden önce B-lenfositlere karşı anti-CD20 antikorlarının uygulanmasıyla geçici olarak ablasyona tabi tutulabilir. Alternatif olarak, kan plazmasının (plazma pheresis) değişimi, virüsün kan akışına karşı yönelik antikorlarının uzaklaştırılmasına izin verecektir.

Sonuç ve Gelecek Perspektifleri

Doğal olarak ortaya çıkan veya genetik olarak yapılandırılmış replikasyonu onkolitik virüsler, insan kanserinin tedavisi için yeni ajan sınıfıdır. Onkolitik virüs araştırma alanı iki örtüşen disipline ayrılabilir. Bir yaklaşım ilk olarak tümör seçiciliğini virüslere dönüştürmek için rekombinant DNA teknolojisini kullanır; Bunlar adenovirüs veya herpes simpleks virüsü gibi insan virüsleridir. Alternatif yaklaşım, doğal olarak oluşan onkolitik virüslerin sayısında artan bir şekilde belgelenen doğal tümör seçiciliğine dayanmak olmuştur. Bütün bu terapilerin önündeki en büyük engel, insan adaptif immün yanıttır, çünkü antikorlar, onkolitik virüslere karşı sürekli olarak harekete geçer. Virüsler yetersiz kalırsa, B hücrelerini baskılamak için ilaç vermek, veya art arda birden fazla farklı onkolitik virüs kullanmak olası çözümlerdir.

Virüsler

ADENOVİRÜSLER

En ünlü adenoviral terapi ONYX-015 viral tedavisi. ONYX-015, viral E1B proteininden yoksun manipüle bir adenovirüstür. Bu protein olmadan, virüs, işlevsel bir p53 yolağı olan hücrelerde replike olmaz. Çoğu tümörde, bu yol mutasyonlara bağlı olarak yetersizdir, dolayısıyla ONYX-015’in kanser hücrelerini çoğalmasına ve parçalamasını sağlar. Çoğu tümörde, bu yol mutasyonlara bağlı olarak yetersizdir, dolayısıyla ONYX-015’in kanser hücrelerini çoğalmasına ve parçalamasını sağlar. İnaktif bir p53 yolağı olan tümörler daha iyi yanıt verdiler. ONYX-015, prekanseröz (Bir organ ya da dokuda ortaya çıkabilen, iyi huylu bir özellik taşıyan, ama olguların önemli bir yüzdesinde kısa ya da uzun bir süre sonra kötü huylu özellik kazanan lezyonları belirtmek için kullanılan terim.)  hücrelerde bile p53 yolu inaktive edici mutasyonlar olduğu için prekanseröz doku için koruyucu bir tedavi olarak değerlendirilmektedir. ONYX-015’in tümör gelişmeden önce prekanseröz hücreleri yok etmesine ve ortadan kaldırmasına izin verecektir.

Boran Dinçer

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir