Sirkadiyen Ritim ve Kanser Biyolojisi

Sirkadiyen Ritim ve Kanser Biyolojisi

Sirkadiyen ritim tüm canlıların (bitki, hayvan, mantar, siyanobakteri gibi) metabolik, fizyolojik ve davranışsal fonksiyonlarında yaklaşık olarak 24 saatlik bir evrimsel periyodik salınım mekanizmasıdır. Bu mekanizma, Dünya’nın kendi ekseni etrafında dönüşüyle meydana gelen gece-gündüz döngüsünü temel alan evrimsel bir adaptasyondan kaynaklanmaktadır (1)(2)(3). Sirkadiyen ritim(saat), BMal1, Clock, Cryptochrome ve Period adlı genlerin oluşturduğu bir otoregülatör transkripsiyon-çeviri geri bildirim döngüsünden oluşur. Sirkadiyen saatin, yaklaşık 24 saat süren içsel periyodu birçok biyokimyasal reaksiyonun oranlarını günün saatinin bir fonksiyonu olarak belirler (4). Biyolojik ritimlerdeki bozukluklar, canlının homeostazında sorunlara yol açar. Bu bozukluklar endokrin bozulmaya, metabolik sendroma ve kanser gibi hastalıklara sebebiyet verebilmektedir (1).

Figür 1: Sirkadiyen ritim diagramı.

Hücre dışından ayrıca bir ileti gelmediği sürece biyolojik ritim hücreye özerktir, kendi kendini idame ettirir. Ancak memeli organizmalarda karaciğer, kalp, böbrek ve deri gibi periferik organlardaki hücre otonom saatler, beyindeki “ana saat” den gelen nöral ve humoral girdilerle birbirleriyle senkronize çalışır. Ana saat, optik kiazma üzerindeki iki nöron kümesinde ön hipotalamusta bulunan üst kiyazmatik çekirdekte (SCN) bulunur. SCN saatinin temel moleküler mimarisi, periferik saatlerle aynıdır; bununla birlikte SCN, çevresel saatlere sinyal gönderme ve bu nedenle de kendisiyle ve birbiriyle senkronize etme özelliğine sahiptir (4).

Moleküler düzeyde biyolojik saat dört genden oluşmaktadır. Clock, BMal1, Cry (Cryptochrome 1 ve 2) ve Per (Periyot 1 ve 2) bir transkripsiyon-çeviri geribildirim döngüsü (TTFL) oluşturmak için çalışırlar. Cry ve Per proteinleri ise, bir zaman gecikmesinden sonra çekirdeğe giren ve Clock-BMal1 ile aktive edilen transkripsiyonu engelleyen heterodimerleri veya daha yüksek sıralı multimerik kompleksleri oluşturur. Clock ‐ BMal1 ayrıca belirli bir hücredeki genlerin yaklaşık %10’unun transkripsiyonunu kontrol ederek bu sözde saat kontrollü genlerin (CCG) ritmik ifadesine neden olur. Crys ve Pers’in aksine, CCG’ler tarafından kodlanan proteinler, saat TTFL’ye doğrudan geri beslenmediği düşünülüyor. Bununla birlikte, çekirdek saat devresi, ek transkripsiyon devrelerinin yanı sıra yüksek genlik ve yüksek hassasiyetli bir saat sağlayan çeviri sonrası modifikasyonlarla birleştirilir (4).

Figür 2: Sirkadiyen saatin moleküler bileşenleri.

Biyolojik Saat ve Kanser İlişkisi

Epidemiyolojik çalışmalarda, gece ışığına maruz kalma sonucu sirkadiyen saatin bozulmasının, hormona bağlı kanserlerle ilişkisine dair kanıtlar yakın zamanda elde edilmiştir. Bu epidemiyolojik çalışmalarda, klinik kanıtlar, saat geni promoterlerinin veya tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) metilasyonunu, meme, prostat, akciğer, kolorektal, HCC (hepatosellüler karsinomda) dahil olmak üzere birçok kanser tipiyle ilişkilendirilmiştir. Araştırmalar doğrultusunda 14 farklı tümör tipinin karşılaştırılması, ‘saat genlerinin’ %90,2’sinin en az bir tümör tipine etki ettiği bulundu. Arntl2 geni birden fazla kanser türünde yukarı regüle edilirken, sirkadiyen baskılayıcılar (Per, Cry ve ROR), RNA dizileme analizi ile belirlendiği üzere güçlü bir şekilde aşağı regüle edildi. Bu sirkadiyen baskılayıcılar apoptoz, hücre döngüsü kontrolü ve DNA hasarı yanıt yolaklarını düzenleyen gen ekspresyonunun inhibisyonu ile önemli ölçüde ilişkilidir. Farklı analizlerde, 12 saat geninin, normal insan dokusundaki ekspresyonla karşılaştırıldığında çoklu tümör tiplerinde önemli ölçüde düzensiz olduğunu elde edildi. Bu yaklaşım, hücresel homeostazın sürdürülmesinde sirkadiyen senkronizasyonun önemini pekiştiriyor (1).

Çekirdek sirkadiyen genler, doku homeostazı ve tümörijenezde önemli görünmektedir. Sirkadiyen ritimin işlev bozukluğu, kanser ve diğer hastalıkların gelişiminde rol oynadığını bilinmektedir, fakat sirkadiyen saatin bozulması kanser ve diğer hastalıkları tetiklese de hastalıkların oluşmasında tek başına bir etken değildir. Ritimin bozulması, tümörün ilerlemesini hızlandırır. Per1 ve Cry1 genlerinin promoterlerinin metilasyonu, bu genlerin ekspresyonunun inaktivasyonu ve sirkadiyen hücre ritminin bozulması yoluyla meme kanseri hücrelerinin hayatta kalmasına yol açabilir. Prostat kanseri için iyi bilinen risk faktörleri ileri yaş, hastalığın aile öyküsü ve ırk olarak bilinmektedir ama son çalışmalara göre Per1, androjen reseptörünün transkripsiyonel aktivitesini inhibe eder ve bu saat geninin aşağı regülasyonu, prostat tümörijenezine sebep olur. Yani sirkadiyen bozulma, prostat tümörijenezinde yeni bir risk faktörüdür. Per1 ve Per2 ekspresyon oranları, pankreas kanseri hücrelerinin çoğalmasını bastırmada rol oynadığına da ulaşılmıştır (5). Cry1 ve Bmal1 çekirdek saat genlerinin ekspresyon seviyeleri, yumurtalık kanserinde klinikopatolojik parametrelerle ilişkilidir.

Kolorektal kanser hastalarının tümör dokusunda TIM ekspresyon seviyesi daha yüksektir. Çeşitli nükleer reseptörler, çevresel saatlerin ekspresyonunda rol oynar ve saat genleri ile metabolik fonksiyonlar arasında moleküler bağlantılar oluşturur. Kronik miyeloid lösemili hastalarda PER1–3, CRY1–2, CK1e ve TIM ekspresyon seviyeleri aşağı regüle edilir. ATM-p53 sinyali aracılığıyla tümör baskılama, saat kontrollü bir fizyolojik işlevdir ve bu işlevin bozulması, farelerde mik onkojenik aktivasyona yol açar. Per2 mutant fareler üzerinde yapılan incelemeler de bu görüşü desteklemektedir. IR tedavisinden sonra mutant farelerin, vahşi tip farelere göre yaklaşık 10 kat daha yüksek insidansla lenfoma geliştirdiği bildirildi. Daha yüksek lenfoma insidansı, c-myc onkogeninin yukarı regülasyonuna ve p53 tümör baskılayıcı geninin aşağı regülasyonuna ve dolayısıyla mutant farelerde transforme hücrelerin apoptozunun azalmasına bağlanmıştır (4). β-Catenin, β-TrCP (β-transdüsin tekrar içeren protein) düzeylerini arttırır ve PER2 proteininin yarı ömrünü kısaltır, bu da bağırsak epitelyal neoplastik transformasyonu için olası bir mekanizma olduğunu düşündürür. Sirkadiyen genlerin çeşitli kanser türlerindeki etkileri bu verilerle desteklenmektedir ve devam eden araştırmalar biyolojik rollerini aydınlatmak için kanıt sağlayacaktır (5).

Kanserin İlerlemesinde Etkili Sirkadiyen Ritim Genleri

Tümör stromasında bulunan mPer1 geninin artan ekspresyonu, kanser ve stromal hücreler arasındaki bağlantıları etkiler ve bu sayede kanserin ilerlemesinde ve metastazında rol oynar. Tümörijenez ve tümör anjiyogenezinde yer alan metion aminopeptidazların 24 saatlik döngüsü, saat genlerinin transkripsiyonu ile düzenlenir, mCLOCK: mBMAL1 heterodimer ile güçlendirilir ve mPER2 veya mCRY1 tarafından inhibe edilir. Bununla birlikte, eksojen melatoninin tümör büyümesi üzerindeki etkileri, uygulamanın zamanlamasına bağlıdır. Laminin reseptörü 1 (Lamr1) hücre farklılaşması, canlılığı, kanser gelişimi, istilası, göç ve metastaz gibi çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçte önemlidir. Lamr1 proteini hPer1 ile etkileşime girer ancak sirkadiyen ifade modeline sahip değildir. CLOCK: BMAL1 ve sirtuin 1 (SIRT1), saat kontrollü genlerin destekleyicilerinde bir kromatin düzenleyici kompleks oluşturur. Sirtuinler (SIRT proteinleri), gen ekspresyonunun düzenlenmesinde ve özellikle gen susturulmasında önemli olan benzersiz bir tip III (NAD) bağımlı HDAC sınıfıdır. Bununla birlikte, bu aktivite sirkadiyen kontrole katkıda bulunan salınımları sirkadiyen bir şekilde gösterir. SIRT1, prostat, meme ve kolorektal gibi çeşitli kanserlerin gelişiminde ve kanser hücrelerinin kemoterapötik ilaç direncinde rol oynar (5).

REFERANSLAR

1) Verlande A and Masri S. Circadian Clocks and Cancer: Time-Keeping Governs Cellular Metabolism.  2019 May 30. doi: 10.1016/j.tem.2019.05.001.

2) Savvidis C and Koutsilieris M. Circadian Rhythm Disruption in Cancer Biology. 2012 Jul 17. doi: 10.2119/molmed.2012.00077.

3) Sulli G, Lam M T Y, and Panda S. Interplay between circadian clock and cancer: new frontiers for cancer treatment. 2019 Aug 3. doi: 10.1016/j.trecan.2019.07.002.

4) Sancar A, Lindsey-Boltz L A, Kang T H, Reardon J T,  Lee J H, Ozturk N. Circadian clock control of the cellular response to DNA damage.15 March 2010.

5) Savvidis C, Koutsilieris M. Circadian Rhythm Disruption in Cancer Biology. 17 july 2012, doi: 10.2119/molmed.2012.00077.

YAZARLAR:

  • Beril Tufan

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir